El protocolo de manejo a largo plazo del síndrome de piernas inquietas

Protocolo de tratamiento a largo plazo del síndrome de piernas inquietas (SPI)

Sintetizado a partir de los tres borradores en docs/synthesis/ y evaluado en docs/synthesis/JUDGING.md: construido sobre el borrador centrado en la evidencia, injertando la arquitectura de seguridad centrada en el riesgo y la capa de practicidad centrada en el paciente. Redactado conforme a docs/00_MASTER_PLAN.md §2–3.

Prólogo — qué es esto, y qué no es

Qué es esto. Una vía de tratamiento a largo plazo basada en la evidencia para adultos con SPI confirmado que ya toman medicación diaria — habitualmente un agonista dopaminérgico (pramipexol/Sifrol/Mirapexin, ropinirol, rotigotina) o un ligando alfa-2-delta (gabapentina, pregabalina, gabapentina enacarbil). Construye una base no farmacológica, elimina lo que empeora el SPI, y busca reducir o, cuando la evidencia lo respalda, eliminar la necesidad de medicación dopaminérgica diaria — porque esos agonistas conllevan una incidencia de aumentación de aproximadamente 7–10% al año (2026-winkelman-rls-jama-clinical-review.md, PMID 41563785, grade D — la fuente usa esa cifra para argumentar en contra de iniciar un agonista; extenderla a la desprescripción de un tratamiento ya establecido es un razonamiento propio de este documento) y la AASM 2025 ahora recomienda en contra de pramipexol, ropinirol y rotigotina como terapia estándar por ese motivo (2025-winkelman-aasm-guideline-rls.md, PMID 39324694, grade D).

Qué no es esto. No es una cura — el SPI es crónico. No es asesoramiento médico individual. Sobre todo, no es un manual de reducción autodirigida: todo cambio de medicación, especialmente cualquier reducción de un agonista dopaminérgico, debe realizarse únicamente bajo supervisión médica y nunca de forma abrupta, porque el síndrome de abstinencia de agonistas dopaminérgicos (DAWS) puede ser grave, resiste el rescate dopaminérgico y no tiene tratamiento probado (2013-nirenberg-dopamine-agonist-withdrawal-review.md, PMID 23686524, grade D; 2026-lobinska-dopamine-agonist-withdrawal-syndrome-review.md, PMID 41870480, grade D). No afirma que todo el mundo deba dejar la medicación — la Fase 4 explica cuándo es correcto continuar con un fármaco.

Grados de evidencia (tal como se registran en cada nota de la base de conocimiento). A = metanálisis o ≥2 ECA; B = un único ECA o cohorte grande; C = pequeño/observacional; D = consenso de guías; E = mecanístico/animal.

El ancla interpretativa para cada cifra que sigue. En la escala IRLS de 0–40, el cambio mínimo clínicamente significativo a nivel de grupo es de unos 3 puntos y el umbral individual de unos 6 (2013-allen-irls-minimal-clinically-significant-change.md, PMID 24051118, grade C); "mucho mejor" corresponde a unos −9 a −11 (2016-ondo-irls-rls6-mcic-rotigotine.md, PMID 26446245, grade B), y la respuesta placebo agrupada en 85 ECA es de −6.58 puntos, con una tasa de nocebo del 45.4% (2017-silva-placebo-nocebo-meta-analysis.md, PMID 28490647, grade A). Cualquier mejoría individual inferior a unos 6 puntos está dentro de la banda de placebo y no constituye un beneficio demostrado — incluidas las mejorías producidas por este protocolo.

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1. A quién va dirigido, y señales de alarma que requieren atención especializada primero

Para adultos con SPI crónico-persistente confirmado por la IRLSSG que ya toman un agonista dopaminérgico o un ligando alfa-2-delta a diario, y que desean reducir la carga de medicación, evitar o revertir la aumentación, y construir una base no farmacológica duradera. Redactado para usarse junto con un médico, no en su lugar.

Obtenga una evaluación especializada (medicina del sueño o neurología) antes de cualquier paso siguiente si se cumple alguna de las siguientes condiciones — cada una es una situación en la que la vía genérica puede causar daño.

• Sospecha de aumentación con escalada de dosis — inicio diario más temprano (un adelanto de 4 horas es el mejor criterio único de Max Planck), extensión a brazos o tronco, menor latencia en reposo, menor duración del efecto del fármaco, o empeoramiento paradójico tras un aumento de dosis (2007-garcia-borreguero-max-planck-augmentation-criteria.md, PMID 17544323, grade D). Aumentar la dosis para perseguir el empeoramiento está contraindicado por todas las guías revisadas (2016-garcia-borreguero-augmentation-prevention-treatment-guidelines.md, PMID 27448465, grade D) y es el error más perjudicial de esta enfermedad.
• Trastorno del control de impulsos (TCI) (ludopatía, compras compulsivas, hipersexualidad, atracones): 7.1% (10/140) mediante entrevista estructurada en una cohorte tratada con un agonista dopaminérgico o levodopa — 8 de los 10 pacientes afectados tomaban un agonista, por lo que no se informa una tasa específica para el agonista (2011-voon-impulse-control-behaviours-cohort.md, PMID 21955669, grade C) — y 10% en una cohorte de la Clínica Mayo a 8 años en la que la aumentación alcanzó el 42% y la dosis mediana subió de 0.38 a 1.0 mg/día (2012-lipford-pramipexole-eight-year-cohort.md, PMID 23036265, grade C); puede persistir tras la retirada y es un factor de riesgo importante de DAWS (PMID 23686524, grade D).
• Comorbilidad psiquiátrica — el SPI aproximadamente duplica el riesgo de suicidio/autolesión (HR ajustada 2.66, IC del 95%: 1.70–4.15, que sube a 4.14 tras excluir depresión, insomnio y AOS; n=169,373) (2019-zhuang-suicide-self-harm-risk-rls.md, PMID 31441941, grade B), y una reducción empeora transitoriamente los síntomas — justo cuando este riesgo se concentra.
• Embarazo o planificación de embarazo — prevalencia combinada del 21% durante el embarazo y del 4% en un punto transversal posparto — un promedio poblacional, no una garantía de resolución para ningún caso individual (2018-chen-pregnancy-prevalence-meta-analysis.md, PMID 29169861, grade A); manejo con el hierro en primer lugar, no dopaminérgico, bajo control obstétrico (2014-picchietti-irlssg-pregnancy-lactation-guideline.md, PMID 25553600, grade D).
• ERC o diálisis — prevalencia de SPI del 51.7% en hemodiálisis (2025-elangovan-ckd-dialysis-iron-prevalence.md, PMID 40677478, grade C), y la semivida de la gabapentina se extiende de 5–9 h hasta 132 h, causando neurotoxicidad grave pero reversible si no se ajusta agresivamente la dosis según la función renal (2022-lehmann-gabapentin-overdose-dialysis-case-report.md, PMID 36518357, grade E).
• Tratamiento opioide actual, trastorno por uso de sustancias, o una persona mayor con caídas, deterioro cognitivo, EPOC/AOS o un trabajo que depende de conducir — la combinación de un gabapentinoide con un opioide aumenta el mareo (OR 3.26), la disfunción cognitiva (OR 3.13), la depresión respiratoria (OR 1.71, IC del 95%: 1.31–2.24) y, en datos no aleatorizados, la mortalidad (OR 2.76) (2022-hahn-gabapentinoid-opioid-combination-meta-analysis.md, PMID 36304170, grade A), además de caídas en personas mayores (HR ajustada 1.18, IC del 95%: 1.02–1.37 — beneficiarios de Medicare tratados por dolor crónico y ansiedad, no por SPI, con una exposición mediana de 26 días, por lo que es una extrapolación) (2021-shah-raji-opioid-gabapentinoid-falls-medicare.md, PMID 35476819, grade B); la advertencia respiratoria de la FDA de 2019 sigue vigente (2020-shrestha-palaian-fda-gabapentinoid-respiratory-warning.md, PMID 33728039, grade D). El diez por ciento de los usuarios de pramipexol a largo plazo refirió episodios de sueño súbito al conducir (PMID 23036265, grade C), sin ningún estudio de accidentes con denominador — no cuantificado, no ausente.
• Empeoramiento súbito y grave, signos neurológicos nuevos, o sospecha de causa secundaria — anemia, neuropatía o rasgos parkinsonianos de nueva aparición; el SPI precede a la enfermedad de Parkinson con OR 4.19 (IC del 95%: 3.91–4.50) para cualquier diagnóstico previo de SPI, y OR 3.73 (IC del 95%: 3.39–4.09) cuando el diagnóstico de SPI se produjo entre 5 y 10 años antes del diagnóstico de Parkinson (2023-schrag-parkinson-prodromal-risk-factors.md, PMID 36342675, grade B).

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2. Fundamentos

2.1 Confirmar el diagnóstico (grade D, consenso universal de las guías)

Deben cumplirse los cinco criterios esenciales de la IRLSSG 2014: (1) necesidad imperiosa de mover las piernas, generalmente con sensaciones desagradables; (2) empeoramiento en reposo; (3) alivio con el movimiento mientras este continúa; (4) empeoramiento por la tarde o noche; (5) no explicado únicamente por otra afección — el criterio añadido en 2014 para excluir simuladores (2014-allen-irlssg-updated-diagnostic-criteria.md, PMID 25023924, grade D). Excluya calambres en las piernas, molestias posicionales, neuropatía periférica dolorosa (el SPI aparece en aproximadamente el 30% de los pacientes de consultas de polineuropatía; 2006-gemignani-polyneuropathy-rls.md, PMID 16685701, grade C), insuficiencia venosa, acatisia y golpeteo del pie; cuando persista la duda, el Test de Inmovilización Sugerida (SIT) es la provocación objetiva validada (2002-michaud-suggested-immobilization-test.md, PMID 11835447, grade B).

Reconfirme en cada empeoramiento: el empeoramiento con un agonista dopaminérgico es aumentación hasta que se demuestre lo contrario, no progresión de la enfermedad. Éxito: los cinco criterios documentados, simuladores excluidos, más un IRLS basal y la hora del reloj habitual de inicio de los síntomas — la referencia frente a la cual se juzgará toda aumentación futura. Si fracasa: derive; nunca reduzca la medicación ante un diagnóstico incierto.

2.2 Panel de laboratorio basal

• Ferritina y TSAT (extracción matutina, al menos 24 h sin hierro) — una recomendación de buena práctica grade D, con un tratamiento posterior de grade A/B. La AASM 2025 indica realizar esta prueba en todo SPI clínicamente significativo (PMID 39324694), y el mismo umbral de 75 µg/L aparece en la guía de hierro de la IRLSSG (2018-allen-irlssg-iron-treatment-guidelines.md, PMID 29425576, grade D) y en la guía alemana DGN/DGSM (2024-trenkwalder-german-dgn-dgsm-guideline.md, PMID 39501372, grade D). Una ferritina "normal" no excluye una contribución del hierro (2018-dauvilliers-hepcidin-severity-rls.md, PMID 29418021, grade C).
• Hemograma, TFGe, B12, folato, TSH, glucosa en ayunas/HbA1c — grade D, y con honestidad hay que decirlo: ningún ensayo específico de SPI respalda ninguno de estos como objetivo de tratamiento; son cribado de comorbilidad y de simuladores (la diabetes tipo 2 conlleva una prevalencia de SPI del 28.3%; 2018-akin-type2-diabetes-rls-prevalence.md, PMID 30213520, grade C). Vitamina D: no trate el SPI con ella — el ECA específico (50,000 UI/semana, 12 semanas) elevó los niveles séricos pero no produjo ninguna mejoría del SPI (2018-wali-vitamin-d-replacement-rct.md, PMID 30430372, grade B; 2024-gonzalez-parejo-dietary-supplements-systematic-review.md, PMID 39064758, grade A).
• Fosfato sérico — obligatorio antes y después de cada ciclo de carboximaltosa férrica (Fase 1).

2.3 Revisión de la medicación en busca de fármacos agravantes (grade A/B — el mayor rendimiento con el menor riesgo)

En 340,099 pacientes hospitalizados monitorizados, más del 80% del SPI inducido por fármacos se rastreó hasta dos medicamentos: mirtazapina (39 casos) y quetiapina (16), habitualmente dentro de 1–2 días del inicio o de un cambio de dosis (2026-fugger-secondary-rls-pharmacovigilance.md, PMID 42251748, grade B); de forma prospectiva, la mirtazapina provocó o empeoró el SPI en el 28% de los inicios frente al 0% con reboxetina (2008-rottach-second-generation-antidepressants-rls.md, PMID 18468624, grade C — una serie prospectiva de consulta, no controlada y no cegada, cuyos denominadores totales y por fármaco no se informan, por lo que ambos porcentajes deben leerse como provisionales). La metoclopramida es un tercer agravante claro (SPI en el 75% de los pacientes con esclerosis sistémica que la tomaban frente al 26.3% que no la tomaban, p=0.02; 2013-ostojic-metoclopramide-systemic-sclerosis-rls.md, PMID 23456369, grade C), y los fármacos supresores de ácido se asocian con el SPI en dos cohortes nacionales de donantes de sangre, independientemente de las reservas de hierro medidas: los IBP en ambas (OR 1.43 EE. UU., 1.27 Dinamarca), los antagonistas H2 de forma significativa solo en la cohorte estadounidense (OR 1.56; Dinamarca OR 1.18, IC del 95%: 0.92–1.53, p=0.2), con la categoría combinada IBP/H2 significativa en ambas (OR 1.41 y 1.29) (2021-earley-ppi-h2-antagonist-rls-denmark-us.md, PMID 33119070, grade B).

Sustituciones. El bupropión cuenta con la evidencia más consistente de ser neutro o beneficioso para el SPI (2017-kolla-antidepressants-rls-systematic-review.md, PMID 28822709, grade A). No prohíba los ISRS de forma generalizada — en la base VigiBase de la OMS fueron la única clase de antidepresivos que no se asoció de forma significativa con el SPI (2020-revet-antidepressants-movement-disorders-vigibase.md, PMID 32546134, grade C).

Pregunte explícitamente por la melatonina de venta libre. 3 mg hacia las 19:00 aumentó de forma significativa el índice de PLM del SIT en una serie de casos pequeña, no cegada, no aleatorizada, intrasujeto (n=8), mientras que la luz brillante redujo modestamente las molestias sensoriales (2010-whittom-melatonin-bright-light-rls.md, PMID 20226733, grade C), con una señal de farmacovigilancia corroborante para el ramelteón (2025-wu-ramelteon-faers-rls-signal.md, PMID 40624487, grade C). Los pacientes rara vez establecen esta conexión por sí mismos.

Vacío honesto: se asume ampliamente que los antihistamínicos sedantes de primera generación son agravantes, y es mecanísticamente plausible, pero no se encontró ningún estudio controlado o de cohortes específico — extrapolación, no evidencia. Éxito: todo agente agravante suspendido, sustituido o explícitamente justificado. Si fracasa: continúe, documentando el agravante residual como factor de confusión en todo juicio posterior sobre los resultados.

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3. El plan por fases

Fase 0 — Preparación (semanas −4 a 0). Grade D.

Complete la sección 2. Inicie un diario de síntomas registrando la hora de inicio, la distribución corporal, la gravedad 0–10, la medicación y su horario, el sueño, el alcohol y cualquier medicamento nuevo — la metodología del diario está validada para detectar relaciones de desencadenamiento reales (OR 6.94 para un desencadenante la misma noche) (2015-chen-migraine-rls-diary-study.md, PMID 26195587, grade C). Realice cribado de TCI, estado de ánimo y riesgo de suicidio, caídas y conducción; registre el IRLS basal; acuerde un plan por escrito con quien prescribe. La estructura importa: en la práctica habitual, el 85% de los pacientes con aumentación permanece con el agonista dopaminérgico y solo al 20% de ellos se les reduce la dosis (2025-martin-garcia-spanish-augmentation-cohort.md, PMID 41130145, grade C), mientras que una cohorte con cambio de fármaco guiado por guías clínicas alcanzó un 78% de respondedores (2022-yeung-laiwah-augmentation-guideline-effectiveness.md, PMID 35532181, grade C).

Qué preguntar a quien prescribe. "¿Podemos comprobar la ferritina y la saturación de transferrina?"; "¿Cumplo los criterios de aumentación de Max Planck?"; "¿Cuál de mis otros medicamentos podría estar empeorando esto?" RLS e.V. (restless-legs.org) y Association France Ekbom (france-ekbom.fr) publican resúmenes de guías que los pacientes pueden llevar consigo. Éxito: diario completo, panel de laboratorio completo, plan por escrito. Si fracasa: corrija primero la adherencia — el diario es el único sistema de alerta temprana de aumentación disponible, y una reducción no estructurada es precisamente el modo de fallo que este protocolo existe para prevenir.

Fase 1 — Reposición de hierro (semanas 0–16; evalúe a las 12 semanas, no a las 4). Grade A en eficacia, D en los umbrales.

Umbrales D. Ferritina igual o inferior a 75 ng/mL o TSAT por debajo del 20%: hierro oral o IV; ferritina 75–100 ng/mL: solo IV (PMID 39324694). La IRLSSG posiciona la carboximaltosa férrica (FCM) 1000 mg como posible primera línea con ferritina por debajo de 300 µg/L (PMID 29425576).

Hierro oral (grade A/B). Aproximadamente 65 mg de hierro elemental en una única dosis matutina en días alternos, con vitamina C, separado de la leche/té/café — una dosis superior a 60–100 mg eleva la hepcidina durante unas 24 h y bloquea la absorción del día siguiente (2017-stoffel-alternate-day-iron-absorption.md, PMID 29032957, grade B, mecanismo no específico de SPI). Primer ECA positivo de hierro oral: IRLS −10.3 frente a −1.14, p=0.01 (2009-wang-oral-ferrous-sulfate-rct.md, PMID 19230757, grade B); agrupando los 7 ensayos y 345 participantes que contribuyeron a ese resultado (dentro de una revisión Cochrane de 10 ensayos / 428 participantes en total), diferencia de medias del IRLS de −3.78 (IC del 95%: −6.25 a −1.31) (2019-trotti-cochrane-iron-review.md, PMID 30609006, grade A) — por debajo de la respuesta placebo agrupada de −6.58 puntos (2017-silva-placebo-nocebo-meta-analysis.md, PMID 28490647, grade A), por lo que el hierro oral es modesto, no transformador.

Carboximaltosa férrica (FCM) IV, 1000 mg en total (grade A/B). IRLS −11.9 frente a −7.88, p=0.03, con un 37.5% libres de medicación a las 30 semanas (2016-cho-ferric-carboxymaltose-rct-remitters.md, PMID 27823710, grade B); −8.0 frente a −4.8, p=0.0036, n=209 (2024-earley-iv-ferric-carboxymaltose-rct.md, PMID 38625730, grade B); diferencia de medias ponderada metaanalítica de −6.03 (IC del 95%: −10.11 a −1.96, p=0.004), 7 ECA, 537 pacientes (2024-qadri-iv-fcm-meta-analysis.md, PMID 39326219, grade A). La dosis puede importar: 500 mg no superó al placebo (−8.3 frente a −4.8, p=0.100; 2018-cho-fcm-500mg-dose-rct.md, PMID 29458749, grade B), lo que sugiere — solo por comparación entre ensayos, no por un ensayo de búsqueda de dosis cabeza a cabeza — que 1000 mg podría ser la dosis total mínima eficaz; y el ensayo de mayor tamaño no alcanzó su criterio de valoración co-primario de CGI (35.5% frente a 28.7%, p=0.30), por lo que el hierro no es un sustituto garantizado de la medicación. Por qué el hierro precede a cualquier reducción: en ese mismo ECA de reducción protocolizada, quienes recibieron hierro necesitaron medicación de rescate con mucha menor frecuencia — 32.7% frente a 59.4%, p=0.0002, RRA 26.7%, NNT de aproximadamente 4 (PMID 38625730, grade B).

Cronología. No evalúe el hierro IV a las 4 semanas: una dosis de 1000 mg no alcanzó su criterio de valoración en la semana 4 (p=0.163) y alcanzó significación en la semana 12 (p=0.021) (2017-trenkwalder-fcm-nonanemic-rct.md, PMID 28643901, grade B). Éxito a las 12 semanas: ferritina por encima de 100 ng/mL, TSAT por encima del 20%, mejoría del IRLS de al menos 6 puntos. Si fracasa: vuelva a comprobar la adherencia y la absorción (antagonistas de IBP/H2, PMID 33119070), escale de oral a IV, y considere un estudio de enfermedad celíaca/H. pylori/SIBO — pero no repita las infusiones indefinidamente.

Seguridad y reglas de interrupción B. La FCM causa hipofosfatemia por debajo de 2.0 mg/dL en el 50.8% de los receptores frente al 0.9% con ferumoxitol, persistiendo a las 5 semanas en el 29.1% (2018-wolf-ferric-carboxymaltose-hypophosphatemia-rct.md, PMID 30518682, grade B — reclasificado desde A: se trata de un único ECA, que la rúbrica de este proyecto clasifica como B; y su población de n=1997 tenía anemia ferropénica, no SPI, por lo que las tasas absolutas son una extrapolación), y la dosificación acumulada ha producido osteomalacia y fracturas (2025-magagnoli-fcm-hypophosphatemia-systematic-review.md, PMID 39935027, grade C). Regla de interrupción: fosfato por debajo de 2.0 mg/dL, o dolor óseo o debilidad proximal — suspenda la FCM, corrija el fosfato, cambie de formulación; cuando sea probable administrar ciclos repetidos durante años, prefiera una formulación distinta de la FCM, como la derisomaltosa férrica. La seguridad a largo plazo de las dosis repetidas de hierro en el SPI no está establecida.

Fase 2 — Transición supervisada para dejar el agonista dopaminérgico. Grade C/D en toda la fase.

Solo bajo supervisión médica. Nunca de forma abrupta.

Cuándo está indicada. Aumentación confirmada; trastorno del control de impulsos; dosis igual o superior al máximo autorizado; o preferencia informada del paciente. No está indicada como reflejo en un paciente estable, con dosis baja y sin aumentación — la guía alemana de 2024 sigue incluyendo los agonistas no ergóticos como coprimera línea (PMID 39501372, grade D), y los puntos sobre agonistas dopaminérgicos fueron las únicas recomendaciones de la AASM 2025 con un desacuerdo internacional sustancial (2025-ferri-world-sleep-society-endorsement.md, PMID 40834711, grade C).

Secuenciación — añadir antes de restar (grade D, orientada a la seguridad). Establezca el sustituto a una dosis eficaz antes de reducir el agonista; incluso pequeñas reducciones pueden desencadenar un rebote grave (2022-winkelman-treating-refractory-augmented-rls.md, PMID 35609673, grade D). Añadir-y-luego-reducir frente a reducir-y-luego-añadir nunca se ha comparado directamente.

Opciones de puente y de destino.

• Ligando alfa-2-delta — el destino (grade A/B). Comparación directa pivotal (n=719): aumentación del 2.1% con pregabalina 300 mg frente al 7.7% con pramipexol 0.5 mg a lo largo de 40–52 semanas, p=0.001 (2014-allen-nejm-pregabalin-pramipexole-augmentation.md, PMID 24521108, grade B) — RRA 5.6%, NNT de aproximadamente 18/año. Informe del daño junto con el beneficio: ese ensayo registró 6 casos de ideación suicida con pregabalina frente a 2–3 con pramipexol. Gabapentina enacarbil 1200 mg: respondedores CGI-I 77.5% frente a 44.8%, p<0.0001, NNT de aproximadamente 3 (2011-lee-gabapentin-enacarbil-pivot-rls-ii.md, PMID 21677899, grade B), eficacia sin cambios por la exposición previa a un agonista (2015-ondo-gabapentin-enacarbil-prior-agonist-exposure.md, PMID 26788345, grade B), beneficio que se mantiene a los 9 meses en una retirada aleatorizada (recaída 9% frente a 23%, OR 0.353, p=0.02) (2010-bogan-gabapentin-enacarbil-long-term-maintenance.md, PMID 20511481, grade B). Advertencia para la UE: la gabapentina enacarbil no tiene autorización de la EMA (2019-wanner-nondopaminergic-vs-dopaminergic-europe-access.md, PMID 31229171, grade D), por lo que los planes en la UE recurren por defecto a gabapentina o pregabalina fuera de indicación; no todos los ensayos con gabapentinoides son positivos (2025-sunwoo-pregabalin-korean-negative-rct.md, PMID 40635537, grade B).
• Parche de rotigotina — puente intermedio únicamente C. Titulación cruzada de −1 mg de ropinirol o −0.25 mg de pramipexol frente a +1 mg de rotigotina cada dos días: 85% de éxito en el cambio a las 5 semanas, pero solo 50% de retención a los 12 meses, y la rotigotina también produce aumentación (13% a los 5 años) (2016-winkelman-rotigotine-cross-titration-method.md, PMID 27810181, grade C; 2014-bogan-rotigotine-bench-to-bedside-review.md, PMID 24636821, grade D).
• Opioide a dosis baja — puente reservado B. Oxicodona-naloxona de liberación prolongada: IRLS −16.5 frente a −9.4, diferencia 8.15 (IC del 95%: 5.46–10.85), p<0.0001, n=306 (2013-trenkwalder-oxycodone-naloxone-rct.md, PMID 24140442, grade B); dosis del registro ampliamente estables (mediana de 30.0 a 37.5 MME a lo largo de 5 años, IRLS de 13.3 a 13.1) (2026-winkelman-opioid-registry-5year.md, PMID 41543123, grade B). Úselo solo con la monitorización de seguridad de combinación de la sección 1 y conforme al consenso de uso apropiado (2018-silber-opioid-appropriate-use-consensus.md, PMID 29304922, grade D). Anticipe un segundo brote si el puente de opioide se reduce más adelante — el 50.8% de los pacientes en desintoxicación de opioides cumple los criterios de SPI (2016-mackie-detox-alcohol-opioid-rls-prevalence.md, PMID 28017182, grade B).
• Reajuste el horario antes de reajustar la dosis (grade D, sin comprobar). Haga coincidir el tiempo hasta el pico de cada fármaco con la hora registrada de inicio de los síntomas, no con una regla fija antes de acostarse (2024-garcia-malo-circadian-dosing-posology.md, PMID 39698169, grade D).

Velocidad de reducción (grade D — el eslabón más débil aquí). Ningún ECA ha comparado velocidades de reducción, y ninguna guía de esta base de conocimiento ofrece una pauta numérica de reducción. La guía de aumentación de la IRLSSG/EURLSSG y su sucesora narrativa describen solo movimientos cualitativos — dividir la dosis, adelantar su horario, o cambiar de clase de fármaco, una vez optimizado el hierro y eliminados los agravantes (2016-garcia-borreguero-augmentation-prevention-treatment-guidelines.md, PMID 27448465, grade D; 2018-garcia-borreguero-treatment-failure-management.md, PMID 29602660, grade D) — y los algoritmos Mayo no indican ninguna pauta en mg/día ni duración en absoluto (2021-silber-mayo-clinic-rls-algorithm.md, PMID 34218864, grade D; 2026-silber-updated-rls-management-algorithm.md, PMID 42203073, grade D). En la práctica clínica circula una regla general de "10–25% cada 2–4 semanas", pero no pudo rastrearse hasta ninguna fuente de esta base de conocimiento y por tanto no se afirma aquí: el tamaño del decremento y el intervalo entre pasos los fija quien prescribe, cada paso lo bastante pequeño para ser tolerado y mantenido hasta que los síntomas se reestabilicen antes del siguiente. Un protocolo estructurado de un mes (reducción rápida más hierro más titulación ascendente de alfa-2-delta) logró la interrupción completa en el 77% (24/31), IRLS de 27.1 a 15.1 (p<0.001), con el fracaso predicho por una mayor duración previa de la aumentación (11.4 frente a 3.5 años, p=0.003) (2026-martin-garcia-structured-dopamine-agonist-withdrawal.md, PMID 42673880, grade C) — un solo centro, no controlado, un mes.

Cronología de la retirada (grade C/D). El rebote alcanza su máximo entre unos días y unas dos semanas después de cada reducción y remite en 2–8 semanas en la mayoría de las personas. El DAWS — ansiedad, pánico, disforia, ideación suicida, hipotensión ortostática, ansia — es variable, puede durar meses y no tiene tratamiento probado (PMID 23686524, grade D). La incidencia de DAWS específica del SPI no está establecida; la cifra citada de "hasta el 24%" procede de cohortes de enfermedad de Parkinson, donde los agonistas dopaminérgicos se usan generalmente a dosis más altas que en el SPI — una comparación ofrecida como contexto editorial en la revisión citada, no una cifra de dosis verificada por separado (PMID 41870480, grade D).

Qué NO hacer (estos son también los errores más frecuentes en la práctica real). Nunca deje de tomarlo de forma abrupta; nunca aumente el agonista para aliviar un empeoramiento; nunca lo reduzca antes de que el sustituto funcione; nunca añada un segundo agente dopaminérgico; nunca prescriba conjuntamente un gabapentinoide con un opioide sin documentar el riesgo respiratorio y dar asesoramiento; nunca inicie una reducción durante una crisis psiquiátrica aguda o un TCI no abordado; nunca añada melatonina para el insomnio de la reducción; nunca evalúe el hierro a las 4 semanas.

Reglas de interrupción/escalada — contacte con el especialista de inmediato ante: ideación suicida nueva o que empeora; pánico o disforia desproporcionados respecto a los síntomas de piernas (DAWS); síncope ortostático; TCI de nueva aparición; una caída; episodios de sueño súbito diurno o un incidente al conducir; empeoramiento del IRLS de más de 10 puntos sostenido más de 2 semanas; o sedación excesiva o depresión respiratoria con una combinación de gabapentinoide y opioide.

Éxito. Agonista suspendido, o dosis reducida en al menos un 50%, con un IRLS no peor que el basal a los 3 meses (referencia del mundo real: 78% de respondedores a una media de 28 meses, con más probabilidad de haber suspendido por completo, 59% frente a 40%; PMID 35532181, grade C). Si fracasa: mantenga la dosis, vuelva a comprobar el hierro y los agravantes, alargue el intervalo entre pasos, considere un puente de rotigotina o un opioide a dosis baja iniciado por el médico. Espere una respuesta atenuada a lo que venga después — la exposición previa y prolongada a un agonista reduce la respuesta a la gabapentina enacarbil incluso antes de la aumentación (2018-garcia-borreguero-reduced-response-dopaminergic-pretreatment.md, PMID 30772697, grade B) y al dipiridamol y al suvorexant (2025-garcia-borreguero-subclinical-augmentation-posthoc.md, PMID 40467956, grade B). El algoritmo de 2026 amplía las alternativas de repliegue en lugar de volver a un agonista dopaminérgico (2026-silber-updated-rls-management-algorithm.md, PMID 42203073, grade D).

Fase 3 — Caja de herramientas nocturna sin fármacos. Grade A–C.

Aplíquela de forma continua desde la Fase 0, no después de la reducción, concentrada en la ventana de vulnerabilidad: los síntomas y los PLM alcanzan su máximo hacia la medianoche y la 01:00, y su mínimo hacia las 09:00–11:00 (2004-michaud-circadian-rhythm-melatonin.md, PMID 14991815, grade C). El contenido y la clasificación están en la sección 4. Éxito: una modalidad usada de forma consistente durante 4 o más semanas con una caída de la gravedad nocturna documentada en el diario. Si fracasa: sustituya por otra modalidad en lugar de escalar la dosis del fármaco. Son complementos, no sustitutos.

Fase 4 — Mantenimiento, plan de recaída, y cuándo la medicación sigue siendo correcta. Grade C/D.

Revisión trimestral durante un año, después cada 6 meses: IRLS, hora de inicio según el diario, ferritina/TSAT, función renal, estado de ánimo, TCI, caídas y conducción. Repita la reposición de hierro según sea necesario — el manejo del hierro cerebral parece ser un rasgo persistente, no una corrección puntual (2011-catoire-meis1-iron-homeostasis.md, PMID 21710629, grade E). Plan de recaída: (1) vuelva a comprobar la ferritina y la TSAT; (2) busque un nuevo fármaco agravante o melatonina de venta libre; (3) haga cribado de aumentación frente a la hora de inicio basal registrada; (4) reajuste el horario de la dosis a la hora real de inicio de los síntomas (PMID 39698169, grade D); (5) solo entonces discuta un cambio de dosis o de fármaco — nunca vuelva a un agonista dopaminérgico como primer movimiento (PMID 42203073, grade D).

La medicación sigue siendo la opción correcta cuando los síntomas permanecen entre moderados y graves a pesar de corregir el hierro, eliminar los agravantes y mantener una terapia no farmacológica constante, o cuando el sueño y la calidad de vida están materialmente afectados. Un ligando alfa-2-delta que funciona no necesita reducirse para prevenir la aumentación — ningún ensayo revisado vincula esta clase con la aumentación — pero vigile el aumento gradual de la dosis, la acumulación renal y el riesgo de mal uso en antecedentes de trastorno por uso de sustancias (2017-evoy-gabapentinoid-abuse-misuse-review.md, PMID 28144823, grade C; 2021-tambon-gabapentinoid-addictovigilance-france.md, PMID 33613345, grade C). "Sin ningún fármaco" no es un criterio de éxito; reducir la medicación es el objetivo solo cuando es seguro hacerlo.

Adherencia y acceso. Vincule el hierro a un hábito matutino ya existente; anticipe el estreñimiento; trate la rutina nocturna como una cita fija; implique a la pareja, ya que los familiares soportan una carga medible y se benefician de ser incluidos (2026-odzakovic-family-members-everyday-experiences.md, PMID 41969743, grade C). Las aseguradoras públicas alemanas generalmente cubren el entrenamiento de fuerza, el calor/frío y la electroterapia; otras modalidades corren por cuenta del paciente, con un coste de aproximadamente 50 a 3,660 € por cada 6 meses (2023-iqwig-nichtmedikamentoese-verfahren-rls.md, informe HTA, sin PMID, grade C). El hierro IV en el SPI con reservas de hierro repletas es de uso fuera de indicación en Alemania, la gabapentina enacarbil no está autorizada por la EMA (PMID 31229171, grade D), y se buscó el reembolso en la UE para el TOMAC y cualquier vía de SPI en Luxemburgo, y no se encontró.

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4. Caja de herramientas sin fármacos, clasificada por evidencia

1. Activación motora tónica (TOMAC; estimulación bilateral de alta frecuencia del nervio peroneo) — grade A. La única terapia no farmacológica recomendada por la AASM 2025. ECA simulado pivotal (n=133): respondedores CGI-I 45% frente a 16%, diferencia del 28% (IC del 95%: 14–43), p=0.00011 — NNT de aproximadamente 4 (2023-bogan-tomac-restful-rct.md, PMID 37458698, grade B; financiado por el fabricante); replicado en pacientes vírgenes de tratamiento y refractarios (2024-singh-tomac-naive-refractory-rct.md, PMID 39173210, grade B) y en dos metanálisis (datos de participantes individuales, 3 ECA, n=252, diferencia media del IRLS de 3.39 como coadyuvante / 3.80 en monoterapia, p como máximo de 0.005: 2026-karroum-tomac-individual-participant-meta-analysis.md, PMID 41581285, grade A; 2025-mohamed-tomac-meta-analysis.md, PMID 40381601, grade A). Permitió una reducción de al menos el 20% de la dosis de opioide en el 70% de los pacientes refractarios (2023-buchfuhrer-tomac-opioid-dose-reduction.md, PMID 37990163, grade C). Advertencia honesta: ese efecto agrupado se sitúa por debajo de la MCID individual de 6 puntos, y los estudios de origen están en gran parte vinculados al fabricante.
2. Ejercicio estructurado (aeróbico más de fuerza, 3 veces/semana, al menos 12 semanas) — grade A/B. ECA fundacional en población general, p=0.001 (2006-aukerman-exercise-rct.md, PMID 16951298, grade B); en SPI por hemodiálisis, el ciclismo progresivo redujo la gravedad un 58% frente a un 17% con ciclismo simulado, p=0.003 (2013-giannaki-aerobic-exercise-uremic-rct.md, PMID 23929523, grade B), y el ejercicio igualó aproximadamente al ropinirol 0.25 mg (46% frente a 54%) además de aumentar la masa magra (2013-giannaki-exercise-dopamine-agonist-comparison.md, PMID 24024727, grade B). Advertencia: el mayor metanálisis en red encontró que el ejercicio aeróbico intradialítico por sí solo no era significativo (2022-chen-component-network-meta-analysis-eskd.md, PMID 34612498, grade A).

El resto, en el mismo orden de clasificación:

Complementos opcionales: magnesio con B6, significativo solo a los 2 meses (2022-jadidi-magnesium-b6-rct.md, PMID 36587225, grade B) pero contradicho por una revisión no concluyente (2019-marshall-magnesium-systematic-review.md, PMID 31678660, grade C); vitaminas C/E solo en SPI por diálisis (2012-sagheb-vitamin-c-e-hemodialysis-rct.md, PMID 22317944, grade B); luz brillante programada fuera de la ventana sintomática (PMID 20226733, grade C, n=8, no cegado).

No respaldado: acupuntura (2008-cui-cochrane-acupuncture-review.md, PMID 18843716, grade A), tDCS cortical (2014-koo-tdcs-negative-rct.md, PMID 25576136, grade B), vitamina D (PMID 30430372, grade B), cannabidiol, benzodiacepinas. No se encontró ninguna evidencia específica del SPI en absoluto — distinto de "evidencia débil" — para las mantas con peso, el mindfulness/ACT y la sincronización del ejercicio vespertino.

En el horizonte. El dipiridamol (potenciación de la adenosina) superó al placebo en un ECA cruzado, IRLS −13 frente a −5.0, p<0.001 (2021-garcia-borreguero-dipyridamole-rct.md, PMID 34137476, grade B), con una recomendación condicional de la AASM 2025; el suvorexant, de igual modo (2024-garcia-borreguero-suvorexant-rct.md, PMID 38246901, grade B). Solo ensayos individuales.

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5. Plan de monitorización

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6. Qué no afirma este protocolo; limitaciones; dónde la evidencia es más débil

No se afirma ninguna cura. Lo máximo que aquí se afirma es que un subgrupo puede reducir o eliminar la necesidad de medicación: 37.5% libres de medicación a las 30 semanas en un ensayo de FCM (2016-cho-ferric-carboxymaltose-rct-remitters.md, PMID 27823710, grade B) y 77–78% de los pacientes con aumentación dejaron un agonista dopaminérgico en manos especializadas, con un seguimiento de un mes a unos dos años (PMID 42673880, grade C; PMID 35532181, grade C). La mayoría de los pacientes no son remitentes completos.

No se afirma ninguna atribución causal. En una cohorte finlandesa a 10 años, la prevalencia cayó del 21% al 15%, y aproximadamente la mitad de quienes tenían SPI frecuente al inicio refirió síntomas infrecuentes o ausentes una década después sin ninguna intervención (2011-juuti-ten-year-natural-course-remission.md, PMID 21725862, grade B). Interprete cualquier mejoría no controlada frente a esa tasa basal más la respuesta placebo de −6.58 puntos.

Los cuatro puntos más débiles.

1. La velocidad de reducción es solo opinión de expertos D, y el DAWS en el SPI no está cuantificado. Ningún ECA ha comparado pautas de reducción, ni añadir-y-luego-reducir con reducir-y-luego-añadir; ninguna guía de esta base de conocimiento ofrece en absoluto una pauta numérica de reducción — la cifra ampliamente repetida de "10–25% cada 2–4 semanas" no pudo rastrearse hasta ninguna fuente aquí y se ha eliminado de este documento — y el mejor resultado de un protocolo estructurado (77%) proviene de una cohorte de un solo centro, no controlada, de 31 pacientes, de un mes de duración. No existe ninguna cifra de incidencia de DAWS específica del SPI, y ningún tratamiento del DAWS está probado.
2. La deficiencia de hierro cerebral, el fundamento mecanístico, es discutida in vivo. El mayor estudio de RM más metanálisis (72 con SPI frente a 72 controles) no encontró ninguna evidencia agrupada de menor hierro cerebral, con una asimetría en el gráfico de embudo que sugiere sesgo de publicación (2022-beliveau-mri-metaanalysis-revisited.md, PMID 35500370, grade A), y la ferritina sérica es un indicador imperfecto del hierro cerebral.
3. La mayoría de los tamaños del efecto sin fármacos se sitúan dentro de la banda de placebo, y la mayoría proceden de la población equivocada. El efecto agrupado del TOMAC sobre el IRLS (3.39–3.80) está por debajo de la MCID individual; los mejores ensayos de ejercicio, vitaminas C/E, masaje y RMP se realizaron en hemodiálisis o embarazo, y una revisión Cochrane de las intervenciones para SPI-ERC concluyó que los efectos eran inciertos (2016-gopaluni-cochrane-ckd-rls-interventions.md, PMID 27819409, grade A). Ningún ECA ha probado un paquete combinado sin fármacos con la reducción de medicación como criterio de valoración principal, y ningún ensayo de dispositivos ha usado la reducción o la prevención de la aumentación como criterio de valoración preespecificado. La evidencia sobre dispositivos también es escasa y está en gran parte vinculada al fabricante.
4. La seguridad a largo plazo de los propios componentes de este protocolo cuenta con poca evidencia, y las guías discrepan. La dosificación repetida de FCM durante varios años en el SPI no cuenta con una cohorte de seguridad; el puente de gabapentinoide-opioide conlleva la única advertencia respiratoria regulatoria clara; la gabapentina enacarbil no está disponible en la UE; no existe ninguna cohorte prospectiva de desprescripción a 5–10 años. La AASM 2025 recomienda en contra de los agonistas dopaminérgicos como primera línea, mientras que las guías alemana de 2024 y francesa siguen siendo más permisivas (2018-chenini-french-consensus-pharmacoresistant.md, PMID 30075957, grade D), y los datos de mortalidad son contradictorios y no deben usarse selectivamente para fabricar urgencia (2017-katsanos-meta-analysis-cardiovascular-mortality.md, PMID 28948600, grade A).

Los resultados de la simulación son hipótesis, nunca evidencia. Todo lo que proceda de simulation/ o de docs/SIMULATION_SPEC.md pertenece a la categoría (iii) de las reglas de honestidad del proyecto: una caricatura de ecuaciones diferenciales ordinarias agregadas, sin calibración a nivel de paciente individual, autorizada únicamente para afirmaciones ordinales y de escala temporal (docs/SIMULATION_SPEC.md §1.2–1.3). Ninguna afirmación clínica de este documento se apoya en ella.

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7. Referencias

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Caja de herramientas sin fármacos: 2023-bogan-tomac-restful-rct.md (37458698) · 2026-karroum-tomac-individual-participant-meta-analysis.md (41581285) · 2025-mohamed-tomac-meta-analysis.md (40381601) · 2024-singh-tomac-naive-refractory-rct.md (39173210) · 2023-buchfuhrer-tomac-opioid-dose-reduction.md (37990163) · 2008-lettieri-pneumatic-compression-sham-rct.md (19017878) · 2023-mohammadi-temperature-therapy-meta-analysis.md (38296642) · 2016-happe-cryotherapy-rct.md (27772790) · 2006-aukerman-exercise-rct.md (16951298) · 2013-giannaki-aerobic-exercise-uremic-rct.md (23929523) · 2013-giannaki-exercise-dopamine-agonist-comparison.md (24024727) · 2022-chen-component-network-meta-analysis-eskd.md (34612498) · 2020-innes-yoga-educational-film-rct.md (31957638) · 2020-song-cbti-rls-comorbid-insomnia-rct.md (32861015) · 2025-elfahl-progressive-muscle-relaxation-hemodialysis-rct.md (40954628) · 2023-akbas-progressive-muscle-relaxation-pregnancy-rct.md (37146530) · 2016-batool-anwar-lifestyle-factors-cohort.md (26446243) · 2022-ghanbari-reflexology-swedish-massage-rct.md (35686176) · 2018-mohammadi-near-infrared-light-therapy-rct.md (29776916) · 2026-wang-tsdcs-spinal-cortical-rct.md (41616577) · 2022-jadidi-magnesium-b6-rct.md (36587225) · 2019-marshall-magnesium-systematic-review.md (31678660) · 2012-sagheb-vitamin-c-e-hemodialysis-rct.md (22317944) · 2018-wali-vitamin-d-replacement-rct.md (30430372) · 2024-gonzalez-parejo-dietary-supplements-systematic-review.md (39064758) · 2008-cui-cochrane-acupuncture-review.md (18843716) · 2014-koo-tdcs-negative-rct.md (25576136) · 2018-winkelmann-mds-evidence-based-review.md (29756335) · 2023-iqwig-nichtmedikamentoese-verfahren-rls.md (informe HTA, sin PMID) · 2021-garcia-borreguero-dipyridamole-rct.md (34137476) · 2024-garcia-borreguero-suvorexant-rct.md (38246901) · 2014-salminen-peripheral-hypoxia-rls.md (24789861).

Resultados, comorbilidad, historia natural: 2013-allen-irls-minimal-clinically-significant-change.md (24051118) · 2016-ondo-irls-rls6-mcic-rotigotine.md (26446245) · 2017-silva-placebo-nocebo-meta-analysis.md (28490647) · 2008-fulda-wetter-placebo-response-meta-analysis.md (17932100) · 2007-garcia-borreguero-augmentation-severity-rating-scale.md (17543579) · 2002-michaud-suggested-immobilization-test.md (11835447) · 2024-spektor-somnowatch-actigraphy-plmi-validation.md (39449312) · 2017-de-zambotti-fitbit-charge2-validation.md (29235907) · 2011-juuti-ten-year-natural-course-remission.md (21725862) · 2017-katsanos-meta-analysis-cardiovascular-mortality.md (28948600) · 2019-zhuang-suicide-self-harm-risk-rls.md (31441941) · 2018-chen-pregnancy-prevalence-meta-analysis.md (29169861) · 2023-safarpour-ckd-rls-systematic-review.md (37008995) · 2025-elangovan-ckd-dialysis-iron-prevalence.md (40677478) · 2016-gopaluni-cochrane-ckd-rls-interventions.md (27819409) · 2023-schrag-parkinson-prodromal-risk-factors.md (36342675) · 2018-akin-type2-diabetes-rls-prevalence.md (30213520) · 2006-gemignani-polyneuropathy-rls.md (16685701) · 2015-chen-migraine-rls-diary-study.md (26195587) · 2026-odzakovic-family-members-everyday-experiences.md (41969743).

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